Rajendra Kumar

Du 15 janvier au 15 avril 2025, l’UMR Physiologie de la Reproduction et des Comportements (INRAE, CNRS, Université de Tours, IFCE) a eu l’honneur de recevoir le professeur T. Rajendra Kumar (États-Unis) dans le cadre du programme SMART LOIRE VALLEY de LE STUDIUM, en tant que Visiting Researcher. Cette résidence scientifique, rendue possible grâce à un partenariat entre LE STUDIUM et le laboratoire hôte, s’inscrit dans une volonté de favoriser les collaborations internationales de haut niveau et de soutenir les projets de recherche innovants en Région Centre-Val de Loire.

Professeur titulaire au sein du Department of Obstetrics and Gynecology de l’Université du Colorado Anschutz Medical Campus, Dr Kumar est également titulaire de la chaire Edgar L. et Patricia M. Makowski, directeur du Women’s Reproductive Health Research Program, et vice-président associé à la recherche. Il est reconnu mondialement pour ses travaux pionniers sur les hormones gonadotropes et les mécanismes moléculaires qui régulent la fonction reproductive. En 2025, il a été désigné Distinguished Fellow par la Society for the Study of Reproduction (SSR), une distinction décernée aux scientifiques dont les contributions ont durablement marqué le domaine.

Vers un modèle animal humanisé pour étudier des agents thérapeutiques ciblant le récepteur humain de la FSH

Durant son séjour à l’UMR PRC, le professeur Kumar a poursuivi sa collaboration avec le Dr Éric Reiter sur un projet de recherche visant à développer des modèles murins transgéniques pour étudier la fonction du récepteur de la FSH dans la reproduction. L’hormone folliculo-stimulante (FSH), sécrétée par l’hypophyse, joue un rôle central dans la régulation de la reproduction féminine. Elle agit via le récepteur FSHR, une protéine couplée aux protéines G exprimée principalement dans les cellules de la granulosa ovarienne. Chez la femme comme chez la souris, des mutations inactivatrices du gène Fshr entraînent une anovulation, un arrêt du développement folliculaire et une infertilité. Bien que des approches thérapeutiques basées sur des petites molécules chimiques, des peptides ou des anticorps monoclonaux existent pour moduler cette voie, elles présentent des limites importantes, notamment en termes de spécificité.

Afin de surmonter ces obstacles, le professeur Kumar a conçu un modèle murin transgénique humanisé exprimant un transgène humain FSHR (HFSHR) sous le contrôle d’un promoteur ovarien spécifique. Ce modèle a pour but de permettre l’évaluation in vivo de nanocorps (VHH) ciblant spécifiquement le FSHR humain, une technologie prometteuse pour développer de nouveaux contraceptifs non hormonaux ou des traitements de l’infertilité.

Des résultats prometteurs malgré des défis techniques

Trois lignées fondatrices de souris transgéniques HFSHR ont été créées au sein du laboratoire Kumar aux États-Unis. Deux lignées se sont avérées transmissibles à la descendance, et ont permis l’établissement de deux lignées indépendantes (Ligne #1 et Ligne #2), sur un fond génétique hétérozygote pour Fshr murin. Avant son arrivée en France, le professeur Kumar a expédié des couples reproducteurs des deux lignées au laboratoire d’Éric Reiter, qui a entrepris le croisement et l’expansion des colonies sur fond C57Bl/6. Des amorces spécifiques ont été conçues et validées, permettant une identification fiable des génotypes, en particulier des souris homozygotes Fshr -/- portant le transgène HFSHR.

Les croisements de femelles Fshr -/- HFSHR Tg+ s’ils conduisent à des naissances marqueraient l’établissement de la première lignée de souris humanisées FSHR fonctionnelles, un outil préclinique inédit pour l’étude de la signalisation FSHR et l’évaluation de candidats thérapeutiques.

Au-delà de la réussite du projet principal, le séjour du professeur Kumar a renforcé les liens entre son équipe et plusieurs chercheurs de l’UMR PRC, posant les bases de collaborations à long terme. En particulier, des stratégies pour le développement de modèles murins alternatifs ont également été discutées. En particulier, le Dr Kumar a démarré le knock in du RFSH humain chez la souris grâce à la technologie CRISPR-Cas9. L’avantage d’un tel modèle serait de permettre de tester les effets de nouveaux agents pharmacologiques, VHH ou autres, sur des pathologies extra-gonadiques dans lesquelles la FSH est soupçonnée de jouer un rôle telles que Alzheimer, obésité, ostéoporose, diabète etc. Ces travaux récents demeurent cependant très controversés et un tel modèle de souris, combiné à des agents pharmacologiques extrêmement sélectifs du RFSH humain permettrait de potentiellement des avancées sur ces questions importantes.